Действие аниме происходит в период Муромати, когда в Японии появилось первое огнестрельное оружие. Главный герой — молодой принц Аситака, который, убив кабана Наго, становится жертвой демонического проклятия и вынужден покинуть родную деревню. В поисках исцеления от недуга, он отправляется на запад и оказывается втянутым в конфликт между людьми и лесом.

Люди представлены Железным городом, которым управляет госпожа Эбоси. Городу противостоит Древний Лес, охраняемый зверями, такими как волчица Моро, кабан Оккотонуси, а также Сан, человеческая девушка, воспитанная волками и известная как принцесса Мононоке. Сан предана лесу и пытается защитить его от людей. В глубине леса обитает Дух Леса.

Сюжет фильма разворачивается на озере Виктория в Аризоне, которое находится в кратере, образованном извержением вулкана в доисторические времена. После подземных толчков на дне образуется разлом, из которого появляются доисторические пираньи. Первой жертвой становится пожилой рыбак, чей труп обнаруживают шериф Джули Форестер и её помощник.

Шериф отправляется с группой сейсмологов-дайверов для обследования разлома. Два дайвера, Сэм и Паула, ныряют в разлом и сталкиваются с огромной пещерой, где находят икру пираний, после чего становятся жертвами этих хищников. Третий сейсмолог, Новак, выносит только тело Паулы и одну из рыб. Шериф и Новак обращаются к ихтиологу Карлу Гудману, который объясняет, что эти пираньи принадлежат к виду, вымершему миллионы лет назад.

Тем временем пираньи начинают нападать на отдыхающих у озера. Группа подростков оказывается в ловушке на яхте, и лишь некоторые из них удается спасти. В попытках остановить пираней они подрывают яхту, но вскоре выясняется, что это были лишь мальки. В финале появляется взрослая пиранья, которая убивает Новака, оставляя зрителей в напряжении.