Мультсериал "Фантастическая четвёрка: Величайшие герои мира" представляет собой уникальные истории, отличные от предыдущих экранизаций. В отличие от мультсериала 1994 года, который основывался на классических комиксах, "Величайшие герои мира" предлагает оригинальные сюжеты и собственную предысторию происхождения супергероев. В мультсериале использованы элементы из фильма 2005 года, в частности общая история происхождения команды и их заклятого врага Доктора Дума.

В одной из серий СМИ обвиняют Мистера Фантастика в том, что он намеренно подверг своих товарищей по Фантастической четвёрке космическому облучению. В другой серии, коллега-учёный Рида Ричардса, Брюс Бэннер, появляется в Здании Бакстера и превращается в Халка, что приводит к тому, что Фантастическая четвёрка преследует его по всему Нью-Йорку, чтобы предотвратить разрушения и не допустить захвата Халка агентом Праттом, который хочет использовать его в своих целях.

В другом эпизоде Джонни отправляется в другое измерение за своей подругой Фрэнки, не сообщив об этом остальным. Тем временем, из межпространственного портала появляется жук, с которым Невидимая леди, Существо и Мистер Фантастик должны разобраться, пока он размножается и разрушает Здание Бакстера.

История о Матеуше, у которого детский церебральный паралич, из-за которого он может только ползать и не способен произнести ни слова. Врачи, брат и сестра не считают его полноценным человеком. Только родители верят, что в немом изуродованном теле живёт полноценный человек. Несмотря ни на что, главный герой полон оптимизма и желания жить. Он борется за то, чтобы называться полноценным самодостаточным человеком, и каждый день бросает вызов жалости и презрению окружающих, доказывая свою внутреннюю состоятельность.

В космосе появляется новая угроза — огромный трансформер Юникрон, который поглощает целые планеты. Его жертвой становится планета Литон, и лишь несколько её жителей спасаются на космических кораблях.

Действие происходит в 2005 году, спустя 21 год после прибытия трансформеров на Землю. Война между автоботами и десептиконами продолжается. Десептиконы контролируют Кибертрон, в то время как автоботы укрепились на двух его спутниках и готовятся к контрнаступлению. Оптимус Прайм отправляет группу автоботов на Землю за энергоном, но их шаттл перехватывают десептиконы во главе с Мегатроном. В результате стычки погибает весь экипаж шаттла.

На Земле два человека, Патрон и Дэнни Уитвики, наблюдают за приближающимся шаттлом и вскоре оказываются вовлечёнными в конфликт. Они становятся свидетелями жестокого суда над трансформерами, проводимого квинтессонами. Патрон и Дэнни пытаются спастись и в конечном итоге оказываются в плену у десептиконов.

Ситуация обостряется, когда Дэнни освобождает других пленных трансформеров, что приводит к борьбе за выживание. В финальной битве Патрон получает Матрицу Лидера, что позволяет ему трансформироваться в нового лидера автоботов и победить Гальватрона, выбрасывая его в космос. Юникрон начинает разрушаться, и автоботы одерживают верх в этой эпической войне.