Действие происходит в конце 1980-х годов в Буэнос-Айресе. Журналисты вечернего ток-шоу пытаются в прямом эфире разоблачить действующего президента страны Беласко, обвиняя его в связях с оккультным обществом «Королевство». В студии приглашён эксперт и колдун Адриан Маркато, который должен раскрыть заговор. Однако, по мере развития событий, журналисты становятся свидетелями паранормальных явлений, и чёрная магия оказывается не только инструментом заговора, но и средством сопротивления оппозиции. Сюжет сочетает политический триллер с оккультным детективом и паранормальным ужасом.

В антиутопическом мире Dorohedoro существуют два параллельных измерения: мир магов и Дыра. В мире магов обитают существа, внешне похожие на людей, но способные создавать и контролировать дым, обладающий магическими свойствами. Маги используют Дыру, населенную обычными людьми, как полигон для тренировок и экспериментов.

Главный герой, Кайман, потерял память и человеческую голову, которая была заменена на голову ящера в результате магического эксперимента. Вместе со своей подругой Никайдо, он охотится на магов в Дыре, чтобы найти того, кто его проклял и вернуть себе прежний облик.

В то же время, влиятельный маг по имени Эн отправляет своих приспешников в Дыру, чтобы разобраться с убийцами магов — Кайманом и Никайдо. Противостояние между магами и людьми нарастает, но ни одна из сторон не является однозначно положительной или отрицательной. Каждый персонаж преследует свои цели и пытается выжить в этом жестоком мире.